El Alcohol

Metabolismo hepático del acetaldehído: La aldehido deshidrogenasa. El acetaldehido, producido por la oxidación del etanol a través de cualquiera de los sistemas enzimáticos antes descritos, es metabolizado en acetato por la aldehido deshidrogenasa hepática. La ALDH es un enzima tetramérico que oxida gran variedad de aldehidos alifáticos como el acetaldehido, además de otros aldehidos de tipo aromático. La ALDH mitocondrial de baja Km oxida el acetaldehido mediante la transferencia de hidrógeno al cofactor NAD y así forma ácido acético o acetato. CH3CHO + NAD+ + H2O — CH3COOH + NADH + H+ El acetaldehido puede ser también reducido a etanol por la ADH+NADH, pero ésta ha sido reconocida como una vía menor de eliminación del acetaldehido (Kitson y Weiner, 1996). En los seres humanos, se han aislado 12 genes que codifican distintos tipos de ALDH (ALDH1-ALDH12) con secuencias de aminoácidos bien diferenciadas. Los loci para algunos de esos genes están en diferentes cromosomas (9, 11, 12, 17) (Kitson y Weiner, 1996). Sin embargo, las isoenzimas hepáticas son solamente dos, la ALDH1 citosólica y la ALDH2 mitocondrial; el resto se encuentra distribuido en otros tejidos (Kitson y Weiner, 1996). El acetaldehido se metaboliza fundamentalmente en la mitocondria, al contrario que el etanol, cuyo metabolismo hepático es esencialmente citosólico. Sólo la ALDH2 mitocondrial tiene una variante genética ALDH2*2 que ha sido descrita en humanos, para aproximadamente el 40% de los orientales y menos del 10% de los caucasianos (Kitson y Weiner, 1996; Lieber, 1997). Esta isoforma del enzima es funcionalmente inactiva debido a la sustitución, en la posición 487, del aminoácido glutamato por lisina (Yoshida et al., 1984). Dicha sustitución origina una ALDH (2*2) con una altísima Km (7000 µM comparada con 30 µM para la ALDH2*1) y muy baja actividad específica (10%) (Farres et al., 1994). Por tanto, en estos individuos la oxidación del acetaldehido es muy deficiente, produciéndose acumulaciones de éste, después, incluso del consumo moderado de alcohol. La acumulación de acetaldehído origina fuertes efectos tóxicos y da lugar al síndrome de sensibilidad al alcohol (flushing response) que será analizado más adelante. Dicho síndrome puede también ser observado en humanos si se expone a los sujetos a inhibidores del enzima (Eriksson, 2001). Algunos de estos compuestos, especialmente, el disulfirán y la carbamida de calcio, han constituido durante muchos años la terapia antialcóholica fundamental, basada, teóricamente, en la protección contra el consumo de alcohol que la acumulación de acetaldehido debería producir en aquellos sujetos tratados con inhibidores de la ALDH. Otros inhibidores, son solventes que, de ser inhalados, pueden aumentar la sensibilidad de los individuos al etanol mediante el mismo mecanismo de acumulación de acetaldehido.

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