El Alcohol

Meos (P450 CYP2E1) Como ya se ha señalado en apartados anteriores, el enzima ADH no es el único sistema capaz de metabolizar etanol en el hígado. Éste, al ser un enzima de baja Km, se satura fácilmente. Parece, por ello, que en situaciones de consumo elevado o de ingestión crónica, otros dos sistemas enzimáticos deben ser activados para que tenga lugar la eliminación hepática del etanol. Uno de ellos es el MEOS (sistema microsomal de oxidación del etanol), localizado en el retículo endoplasmático de las células. Este sistema enzimático es miembro de la familia de los citocromos microsomales P450, y la denominación actual más extendida para este sistema es P450 CYP2E1, que corresponde a la proteína purificada. Es un enzima que presenta un alta Km (8-10 mmol/l), si se compara con la ADH . El citocromo 2E1 puede ser inducido por la administración crónica de alcohol en hígado (Lieber y DeCarli, 1968; 1970) y otros tejidos (Roberts et al., 1994; Upadhya et al., 2000); aunque se ha demostrado también su inducción con un tratamiento agudo de etanol (Koop, 1992). Esta inducción está asociada con una oxidación del alcohol en todos estos tejidos (Koop, 1992), y de este modo, parece estar ligada a la síntesis de acetaldehido. El 2E1 es, asimismo, inducido por otros compuestos tales como la acetona, isoniazida, imidazol, pirazol, 4-metilpirazol, algunos de los cuales también son sustratos para el enzima, y por tanto, metabolizados por él. La función fisiológica del P450 2E1 está relacionada con la obtención de glucosa via metabolismo, en situaciones en las que estos niveles son bajos y los lípidos son la fuente energética fundamental (Song y Cederbaum, 1996). Sin embargo, su inducción puede llevar a hepatotoxicidad, debido a que muchos tóxicos potenciales requieren del metabolismo microsomal para ejercer sus efectos deletéreos sobre la célula. El mecanismo por el cual el etanol induce este enzima sigue siendo, por el momento, una cuestión no totalmente resuelta. Los datos experimentales avalan una inducción postranscripcional mediante la estabilización de la proteína, al ser abolida la fase rápida de degradación de ésta (Roberts et al., 1994; Hu et al., 1995). No obstante, si el consumo de elevadas cantidades de alcohol se prolonga en el tiempo, y especialmente, si coincide con fases de ayuno, se ha observado una activación transcripcional del gen del CYP2E1 (Hu et al., 1995). Ambos mecanismos pudieran estar implicados en el metabolismo en pacientes alcohólicos, porque en dichos pacientes se ha observado un aumento de la proteína hepática 2E1 a la vez que en el ARNm (Takahasi et al., 1993). Otra de las cuestiones sin resolver, se refiere a la contribución del MEOS al metabolismo general del etanol. Algunos autores (Thurman y Handler, 1989) han señalado que con una administración aguda de etanol, el MEOS es un sistema que contribuye en escasa medida a dicho metabolismo, tanto en presencia como en ausencia de ADH, cifrando dicha contribución entre un 3 y un 8% respectivamente. Sin embargo, cuando los datos se refieren a los niveles de eliminación de etanol tras un tratamiento crónico, estos valores alcanzan más del 22% (Thurman y Handler, 1989; Song y Cederbaum, 1996).

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