INTERACCIÓN DEL METABOLISMO DEL ETANOL CON OTRAS DROGAS Y NUTRIENTES
Como ya ha quedado detalladamente explicado en los apartados anteriores, el metabolismo del alcohol se efectúa principalmente en el hígado por mediación del enzima alcohol deshidrogenasa. No obstante, a concentraciones saturantes de etanol para el complejo NAD-ADH, otros sistemas como MEOS y catalasa juegan un papel significativo y contribuyen en su oxidación a acetaldehido. La influencia del metabolismo del etanol en otras sustancias puede ser debida, por tanto, a una interacción directa de estas sustancias con las vías enzimáticas enumeradas o a cambios indirectos resultantes del metabolismo del etanol, como por ejemplo el estado redox de la célula que acontece siguiendo a la oxidación hepática del etanol (Lieber, 1994; Nordmann, 1994). En este sentido, el sistema enzimático MEOS es de particular interés. Este complejo contiene como enzima fundamental al citocromo P-450 2E1 que pertenece, como ya se vió, a una numerosa familia de proteínas con propiedades catalíticas conocidas, los citocromos CYP-450. Estos enzimas son los más importantes catalizadores implicados en la biotransformación de sustancias xenobióticas como drogas, pesticidas, carcinógenos y productos naturales. Esta familia de citocromos, también tiene un papel muy significativo en el metabolismo de endobióticos, como esteroides o vitaminas liposolubles. La regulación individual de estos enzimas es muy compleja. Hay ejemplos de inducción y de inhibición o estimulación directa por el sustrato que esta siendo metabolizado. Por tanto, la presencia previa de un determinado sustrato puede afectar el metabolismo de un sustrato posterior. El consumo crónico o excesivo de etanol produce, como ya explicamos, una inducción significativa del P-450 2E1 y otros citocromos P-450 en las células hepáticas (Lieber, 1997). El mecanismo responsable de dicha inducción no se conoce suficientemente. No obstante, se ha propuesto que la presencia de etanol en la célula retrasaría la degradación de esta proteína en los hepatocitos por las proteasas, aumentando así, la vida media de este componente microsomal. Este aumento de la actividad observada, siguiendo el consumo de alcohol, pudiera ser el resultado de la ruptura del equilibrio entre degradación y síntesis de CYP2E1 en las células hepáticas. De ser así, el consumo crónico de alcohol puede producir como consecuencia un metabolismo acelerado de sustancias que son substratos para estos enzimas (Goldberg et al., 1989). El efecto contrario, es decir, la disminución de la tasa de metabolismo de un substrato, podría ocurrir con una dosis aguda de alcohol. Este efecto se debería, en parte, a la habilidad del etanol para enlazarse con los isoenzimas CYP450 y así, competir con el metabolismo de otras sustancias que son substratos para este sistema enzimático (Hoensch, 1987). Como prueba de lo anteriormente expuesto, se ha demostrado que numerosos xenobióticos, entre los que se encuentran alcoholes y cetonas, nitrosaminas, compuestos aromáticos, y alcanos halogenados y éteres, presentan un metabolismo microsomal acelerado siguiendo una exposición crónica de alcohol, en animales y en el hombre (Koop y Coon, 1986; Nuñez-Vergara et al., 1991; Djordjevic et al. 1998). Por ejemplo, hay gran cantidad de estudios clínicos que demuestran que la conversión de acetaminofeno (paracetamol) a sus metabolitos activos se acelera con el consumo crónico de alcohol, causando consecuentemente, problemas hepáticos en sujetos expuestos a una dosis moderada, meramente terapéutica de acetaminofeno (McClain et al., 1980). Paradójicamente, la administración aguda de alcohol puede proteger al hígado de una sobredosis de esta compuesto al inhibirse su conversión metabólica en metabolitos activos (Banda y Quart, 1982). También se han descrito numerosos ejemplos de interacción del metabolismo del etanol con sustancias endobióticas. El Retinol es el principal compuesto con una función de vitamina A. Como el etanol, el retinol es un alcohol y, al menos, in vitro, y posiblemente in vivo, puede ser convertido en su correspondiente aldehído en reacciones enzimáticas catalizadas por varios isoenzimas de la alcohol deshidrogenasa citosólica, así como, por otras enzimas deshidrogenasas (Duester, 1998). Además, el metabolismo del retinol también tiene lugar en microsomas hepáticos que implican al citocromo P450 que, a su vez, está implicado en el metabolismo de diversas sustancias entre las que se encuentra también el etanol. Por tanto, ambas sustancias compiten por los mismos sistemas enzimáticos y, no es sorprendente, que ocurran interacciones importantes entre ambas. De este modo, la capacidad de estos sistemas para oxidar el retinol se ve comprometida con la presencia en el organismo de concentraciones altas o intoxicantes de etanol. Sin embargo, con el consumo crónico o excesivo de etanol se favorece el metabolismo del retinol, ya que el etanol induce enzimas que degradan ambas sustancias, como el citocromo P450 microsomal hepático o la retinol deshidrogenasa citosólica, enzima similar o idéntica a la alcohol deshidrogenasa. Consecuentemente, en sujetos alcoholizados, éste metabolismo acelerado del retinol es una de las causas que produce una deficiencia de vitamina A. Niveles bajos de esta vitamina en el hígado están asociados con la fibrogénesis y la activación proliferativa de células en el hígado, ambas observadas en algunos pacientes alcohólicos (Leo y Lieber, 1999). No obstante, nos gustaría hacer algunas consideraciones como comentario final a este apartado. La interacción del metabolismo del etanol con fármacos y otras drogas es un área insuficientemente estudiada, a pesar del aumento del uso de estos productos, tanto clínicamente como de forma recreativa. Además, aunque el metabolismo farmacológico, y el del etanol concretamente, se realiza mayoritariamente en el hígado, no se debe olvidar que otros tejidos incluyendo SNC pueden tener un papel muy importante en la interacción entre el alcohol y los fármacos.
